Wissenswertes zu Lipoprotein(a)-Senkern

Lipoprotein(a), ist eine spezielle Form von Lipoproteinen, die aus einer Kombination von Lipiden und Proteinen besteht. Es gilt als unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen, da es Atherosklerose begünstigt und entzündungsfördernd wirkt. Die aktuelle Therapie-Strategie basiert auf der Senkung des Gefäßrisikos insgesamt und zielt nicht ausschließlich auf die Senkung des Lp(a)-Wertes ab. Auch gibt es bislang keine zugelassenen Medikamente, die einzig den Lp(a)-Wert senken. Die therapeutischen Möglichkeiten im Umgang mit Lp(a) sind folglich bisher eher begrenzt. Es besteht jedoch die Aussicht, dass sich dies in absehbarer Zukunft ändern könnte. Welche Möglichkeiten das sein könnten, möchten wir Ihnen im Folgenden vorstellen.

Antisense-Oligonukleotid Pelacarsen

Dieser Wirkstoff ist unter den Lp(a)-Senkern bisher am besten untersucht und wird injiziert. Pelacarsen hemmt gezielt in der Leber die Produktion von Apolipoprotein(a), einer Untereinheit von Lp(a). Es wurde bereits in einer 2020 veröffentlichten Studie bei 286 Personen mit bekannter kardiovaskulären Erkrankung sowie einem erhöhten Lp(a)-Wert eingesetzt. Dosisabhängig konnte der Lp(a)-Wert um bis zu 72% bzw. 80% gesenkt werden.

Ergebnisse der aktuell laufenden Lp(a)-HORIZON Studie mit 8323 Teilnehmenden mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung sollen 2025 veröffentlicht werden.

siRNA-Therapeutika: Olpasiran, Zerlasiran & Lepodisiran

Aktuell befinden sich drei Wirkstoffe der „small interfering RNAs“ (siRNAs) in klinischer Prüfung: Olpasiran, Zerlasiran und Lepodisiran. Durch den Abbau der mRNA für Apolipoprotein in der Leber soll eine Verringerung der Produktion von Lp(a) erzielt werden. Die drei siRNA-Therapeutika werden injiziert und zeigen eine langanhaltende Wirksamkeit über mehrere Monate.

Olpasiran (AMG890)

Unter den siRNA-Therapeutika ist Olpasiran bisher am besten untersucht worden. Die Ergebnisse der Phase-2-Dosisfindungsstudie OCEAN(a)-DOSE von 2022 mit 281 Teilnehmenden mit bekannter atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und erhöhtem Lp(a) zeigten, dass der Lp(a)-Wert dosisabhängig um bis zu 101% gesenkt werden konnte.

Ergebnisse der Phase-3-Studie OCEAN(a) mit 6.000 Personen werden voraussichtlich bis Ende 2026 veröffentlicht.

Zerlasiran (SLN360)

Für Zerlasiran gibt es bisher nur Ergebnisse einer Phase-1-Studie mit 32 Teilnehmenden mit erhöhtem Lp(a), aber ohne bekannte kardiovaskuläre Vorerkrankung. Die einmalige Gabe von Zerlasiran führte dosisabhängig zu einer Reduzierung des Lp(a) um bis zu 98% nach 150 Tagen. Eine Phase-2-Studie mit 160 Teilnehmenden zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit wird im ersten Quartal 2024 erwartet.

Lepodisiran (LY3819469)

Auf der Jahrestagung der America-Heart-Association Ende 2o23 wurden die Ergebnisse einer Phase-1-Studie zu Lepodisiran vorgestellt. Bei 48 Teilnehmenden mit erhöhten Lp(a) führte die einmalige Gabe dosisabhängig zu einer Lp(a)-Abnahme um bis zu 97% nach 168 Tagen. Eine Phase-2-Studie mit 254 Personen mit erhöhtem Lp(a) wird Ende 2024 erwartet.

Muvalaplin, der erste orale Lp(a)-Hemmer

Muvalaplin ist ein “small molecule”, das die Bildung von Lp(a) durch Blockierung der Bindung seiner Untereinheiten hemmt. In einer Phase-1-Studie mit 59 Teilnehmenden reduzierte die tägliche Gabe das Lp(a) um bis zu 65% nach 14 Tagen, wobei 93% der Personen Werte unter 50 mg/dl erreichten. Die Phase-2-Studie KRAKEN, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Muvalaplin bei Erwachsenen mit hohem Lp(a) und kardiovaskulärem Risiko untersucht, wird voraussichtlich Anfang 2024 abgeschlossen sein.

Fazit

Die neuen Lp(a)-Senker, darunter Antisense-Oligonukleotide und siRNAs, könnten das kardiovaskuläre Risiko bei Personen mit erhöhten Lp(a)-Werten effektiv und dauerhaft reduzieren. Diese Therapieformen erfordern Injektionen, jedoch könnten sie möglicherweise nur halbjährlich oder sogar jährlich erforderlich sein. Im Vergleich dazu kann Muvalaplin, ein “small molecule”, oral eingenommen werden.

Diese neuen Therapieansätze könnten dazu führen, dass erstmals in der Behandlung von erhöhtem Lp(a) mehrere wirksame Optionen zur Verfügung stehen.

Zum Artikel, erschienen bei Univadis